Irgendwann - in jüngerer Vergangenheit - in Mexiko: Die über alles geliebte Ehefrau Carolina (Salma Hayek) und die Tochter von "El mariachi" (Antonio Banderas) sind seinem Widersacher, General Marquez, zum Opfer gefallen. Der musizierende Pistolero selbst ist, an Leib und Seele verwundet, am Leben geblieben. Der undurchsichtige CIA-Agent Sands (Johnny Depp) heuert den Mariachi und seine beiden Waffenbrüder (darunter Enrique Iglesias) an, um einen blutigen Staatsstreich zu verhindern. General Marquez und der Drogenbaron Barillo (Willem Dafoe) beabsichtigen nämlich, am "Tag der Toten", den mexikanischen Präsidenten zu ermorden. Damit dreht sich bald eine Gewaltspirale, die ein rachsüchtiger FBI-Agent (Rubén Blades), eine mexikanische Drogenfahnderin (Eva Mendes) und ein suspekter Exilamerikaner (Mickey Rourke) weiter anschieben. Während der "Tag der Toten" stetig näherrückt, geraten in der mit zunehmender Heftigkeit ausgetragenen Auseinandersetzung die Fronten immer wilder durcheinander. Nachdem er für seinen Spielfilmerstling "El mariachi" sein Konto geplündert und sich für medizinische Versuche zur Verfügung gestellt hatte, standen Robert Rodriguez für sein eigenes Remake "Desperado" statt der anfänglichen 7000 Dollar bereits satte drei Millionen zur Verfügung. Mit "Once Upon a Time in Mexico" inszenierte der Texaner für nunmehr 30 Millionen Dollar erneut eine Abenteuergeschichte um seine Figur "El mariachi", die als die endgültige Variante Bestand haben dürfte. Die Fülle an kauzigen Figuren, populären Darstellern und spektakulären, reich mit Slapstick-Pointen versehenen Action-Szenen ist schwerlich zu übertreffen. Als zusätzlichen Trumpf hat Robert Rodriguez mit dem CIA-Agenten Sands eine schrullige Figur ersonnen, die von Johnny Depp mit lakonischem Witz verkörpert wird und dem Helden der Filmreihe, dem glutäugigen Pistolero "El mariachi", den Rang abläuft. Für Kenner der B-Movies sowie des Genres der Spaghettiwestern wob Rodriguez zudem mannigfaltige Filmzitate ein, so wie auch der Originaltitel auf die Filme Sergio Leones verweist.